摘要
目的：探讨采用不同铂类化疗药物治疗肺癌的临床疗效，为临床选用化疗方案提供参考。方法：利用嘉禾电子病历数据库对某三级甲等医院2018年1月至2021年12月间所有应用铂类药物相关的病历进行提取，经筛选后，获得病历104例，其中卡铂55例，洛铂22例，顺铂27例，采用RECIST疗效评价，对不同铂类药物以及不同化疗方案的治疗效果及可能产生的不良反应进行回顾性分析。结果：2018年至2021年应用不同铂类药物的患者中，男女比例分别为70.19%和29.81%，卡铂、洛铂、顺铂的疾病缓解率分别为32.73%、36.37%、11.11%，数据之间无显著性差异。铂类联合依托泊苷、铂类联合紫杉醇的疾病缓解率较高（44.44%，46.43%），即疗效较佳，数据之间具有显著性差异（P<0.05）。卡铂较易引起血液系统不良反应，同时也可能产生肝毒性，顺铂较易产生肾功能损害。结论：铂类药物的疗效与多种因素有关，诸如联合用药、给药途径、饮食习惯、生活习惯等，临床选用化疗方案时应根据不同治疗方案之间的差异性合理选择药物，同时辅以护胃药、护肝药、抗过敏药等，促进临床用药的安全、合理、有效。
关键词：铂类药物；肺癌；临床疗效；不良反应
前言
恶性肿瘤一般被称为癌症（cancer），是一种严重威胁人类身心健康的常见病。肺癌日益成为危害人民健康的“头号杀手”，根据我国国家癌症中心2021年公布的统计数据，2015年中国的肺癌患病率和致死率在所有恶性肿瘤中排名第一，约有78万新病例，63万死亡病例，我国肺癌患者5年内的生存率不足20%[1]。其中小细胞肺癌（Small- cell-lung-cancer，SCLC）约占20%，非小细胞肺癌（non-small-cell-lung-cancer，NSCLC）约占80%。非小细胞肺癌在病理学和组织学上被分为大细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌三种类型[2]。肺癌的早期症状较隐匿，无典型症状及特征，等到被发现时已达晚期，错过了最佳的手术时机。所以，目前治疗肺癌的最佳手段为化学疗法[3]。
铂类（Platinum，Pt）药物由于其独特的抗肿瘤机制及广泛的抗癌谱，在治疗肺癌、胃癌、宫颈癌、食道癌、结直肠癌、头颈部肿瘤和其他恶性肿瘤方面具有重要意义[4]。第一代铂类药物顺铂自上市以来被广泛用于各种肿瘤的一线治疗，但其神经毒性、血液毒性、肾毒性均较强。为改善这一问题，科研人员经过不懈的探索又研制出“等效、低毒”的第二代铂类药物，即卡铂、奈达铂。卡铂的化学性质稳定，溶解性好，除血液毒性外，其他毒副反应均低于顺铂，但与顺铂存在交叉耐药性，卡铂常与紫杉醇、吉西他滨联用，其疗效确切，不良反应易耐受。奈达铂对肾和胃肠道的损害比顺铂低，而且对顺铂没有交叉耐药性[5，6]。第三代铂类药物包括洛铂和奥沙利铂，它们进一步解决了交叉耐药性问题。奥沙利铂是第一个在治疗结肠癌方面表现出明显临床疗效的药物，并经常与5-氟尿嘧啶联合使用。洛铂的毒性与卡铂相当，但对顺铂没有交叉耐药性，在临床实践中常与紫杉醇联合使用，并且耐受性良好[7]。临床上铂类药物常与依托泊苷（VP-16）、培美曲塞（PEM）、紫杉醇（TAX）、吉西他滨（GEM）、多西他赛（DOC）等联合用药。为提升肺癌病人生存质量，延长其生存期，探寻一种安全有效、毒副反应较轻的治疗方案成为临床上医药工作者亟待解决的问题。鉴于此，本研究利用嘉禾电子病历数据库对某三级甲等医院2018年1月至2021 年12月间所有应用铂类药物相关的病历进行回顾性分析，旨在探究铂类药物的用药特征及毒副反应的发生规律，为临床实践中科学合理用药提供理论指导，现简述如下。
1 资料与方法
1.1临床资料
选取2018年1月至2021年12月间某三级甲等医院使用铂类药物化疗的肺癌患者104例，其中包括男性患者73例（70.19%），女性患者31例（29.81%），年龄范围42-80岁，平均年龄（63.61±9.17）岁，如表 1所示；选取的104 例肺癌患者的一般资料如表 2所示。由于使用奈达铂的患者数量过少，无统计学价值，故排除不参加分析讨论。
表 1 患者性别与年龄分布（n=104）
| 年龄（岁） | 男（例） | 女（例） | 合计（例） | 构成比（%） |
| 40~49 | 5 | 3 | 8 | 7.69 |
| 50~59 | 16 | 11 | 27 | 25.96 |
| 60~69 | 30 | 10 | 40 | 38.47 |
| 70~79 | 22 | 7 | 29 | 27.88 |
表 2 104例肺癌患者的一般资料
| 临床参数 | 例数 | 比例 | |
| 肺鳞癌 | 31 | 29.81% | |
| 病理类型 | 肺腺癌 | 52 | 50.00% |
| 小细胞肺癌 | 21 | 20.19% | |
| ⅢA期 | 12 | 14.46% | |
| ⅢB期 | 6 | 7.23% | |
| ⅢC期 | 7 | 8.43% | |
| Ⅳ期 | 58 | 69.88% | |
| 卡铂 | 55 | 52.89% | |
| 铂类类型 | 洛铂 | 22 | 21.15% |
| 顺铂 | 27 | 25.96% | |
| 吉西他滨+Pt | 7 | 7.00% | |
| 培美曲塞+Pt | 47 | 47.00% | |
| 依托泊苷+Pt | 18 | 18.00% | |
| 紫杉醇+Pt | 28 | 28.00% |
1.2选取标准
①纳入标准：（1）经病理学或细胞学检查确诊为肺癌，同期无第二肿瘤；（2）接受铂类药物化疗至少三个周期；（3）年龄范围：18岁<年龄<80岁；（4）未接受过烷化剂化疗，不具备手术适应证；（5）存在实体可测量病 灶；（6）在化疗前或化疗期间不应进行放疗或其他生物治疗；（7）具备中等以上教育程度，有足够的视听能力来进行研究所需的测试；排除标准：（1）病情危重，无法进行化疗；（2）已参与其他临床试验者；（3）对所研究药物不耐受者；（4）肝、肾等脏器基本功能受损者；（5）患有严重感染者；（6）对治疗反应不佳且无法完成研究 者；（7）在过去三个月内进行过重大手术者。
1.3研究方法
通过嘉禾电子病历查询患者的胸部CT检查结果并记录CT值，根据实体瘤评价标准1.1（RECIST1.1）评价疗效， 借助Excel计算机应用系统和人工筛选方法，对104例患者的性别、年龄、疗效评价以及不良反应进行统计、分析， 计算相对应的疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）以及疾病缓解率（Overall Response Rate，ORR）。本研究从铂类化疗药物种类以及临床治疗方案两个方面出发，分析讨论其临床疗效。根据所使用铂类药物的不同，将104 例患者分成A（卡铂）、B（洛铂）、C（顺铂）三个组，分别进行观察比较疗效；根据所采用的临床化疗方案的不 同，将104例患者分成D（吉西他滨+Pt）、E（培美曲塞+Pt）、F（依托泊苷+Pt）、G（紫杉醇+Pt）四个组，分别进行观察比较疗效。由于仅有一例采用多西他赛与铂类药物联用，两例同时应用伊立替康和依托泊苷，无统计学意义，不加以讨论，故排除。
1.4观察指标
分析104例肺癌患者的临床疗效以及疾病控制情况即PD、SD、PR、CR，根据世界卫生组织（WHO）发布的实体瘤评价标准1.1（RECIST1.1）进行疗效评价[8]，评估标准如下：“疾病进展（Progressive Disease，PD）：基线病灶长径总和增大大于20％，或者新出现一个或多个病灶；疾病稳定（Stable Disease，SD）：基线病灶长径总和缩短小于30％；部分缓解（Partial Response，PR）：基线病灶长径总和缩短不小于30％，至少维持1个月；完全缓解（Complete Response，CR）：病灶消失，至少维持1个月”。将PR、CR人数之和与总人数的百分率记为疾病缓解率（Overall Response Rate，ORR），ORR=（CR＋PR）/某组例数×100％。将SD、PR、CR人数之和与总人数的百分率记为疾病控制率（Disease Control Rate，DCR），DCR=（SD+PR+CR）/某组例数×100%[9]。不良反应参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物毒性反应分级标准分为0~Ⅳ级，包括骨髓抑制、胃肠道反应、肺部感染、肝毒性以及肾毒性等[10]。
1.5统计学分析
数据处理选用SPSS25.0统计软件，计数资料用[例数（%）]表示，组间的比较采用χ²检验。以p <0.05表示差异有统计学指导意义。
2 结果
2.1患者基本信息
A组患者的平均年龄为（63.16±9.78）岁，B组患者的平均年龄为（65.09±8.25）岁，C组患者的平均年龄为（63.26±8.38）岁，其基本信息如表 3、表 4、表 5所示。
表 3 A组（卡铂）55例肺癌患者的一般资料
| 临床参数 | 例数 | 比例 | |
| 男性 | 39 | 70.91% | |
| 女性 | 16 | 29.09% | |
| 40~49 | 6 | 10.91% | |
| 50~59 | 12 | 21.82% | |
| A组 | 60~69 | 24 | 43.64% |
| 70~79 | 13 | 23.63% | |
| 鳞癌 | 18 | 32.73% | |
| 病理类型 | 腺癌 | 28 | 50.91% |
| 小细胞肺癌 | 9 | 16.36% |
表 4 B组（洛铂）22例肺癌患者的一般资料
| 女性 | 6 | 27.27% | |
| 50~59 | 8 | 36.36% | |
| 年龄 | 60~69 | 5 | 22.73% |
| 70~79 | 9 | 40.91% | |
| 鳞癌 | 5 | 22.73% | |
| 病理类型 | 腺癌 | 12 | 54.54% |
| 小细胞肺癌 | 5 | 22.73% |
表 5 C组（顺铂）27例肺癌患者的一般资料
| 年龄 | 50~59 | 7 | 25.93% |
| 60~69 | 11 | 40.73% | |
| 70~79 | 7 | 25.93% | |
| 鳞癌 | 8 | 29.63% | |
| 病理类型 | 腺癌 | 12 | 44.44% |
| 小细胞肺癌 | 7 | 25.93% |
2.2临床疗效
2.2.1按照铂类种类观察研究
A组（卡铂）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为32.73%（18/55）、76.37%（42/55）；B组（洛铂）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为36.37%（8/22）、77.28%（17/22）；C组（顺铂）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为11.11%（3/27）、74.07%（20/27），详见表 6。三组缓解率、控制率比较差异无统计学指导意义， 如表 7所示。
表 6 A、B、C组肺癌患者临床疗效比较
| 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | ||
| A | 55 | 13 | 23.63 | 24 | 43.64 | 18 | 32.73 | 0 | 0.00 | 18 | 32.73 | 42 | 76.37 |
| B | 22 | 5 | 22.72 | 9 | 40.91 | 7 | 31.82 | 1 | 4.55 | 8 | 36.37 | 17 | 77.28 |
| C | 27 | 7 | 25.93 | 17 | 62.96 | 3 | 11.11 | 0 | 0.00 | 3 | 11.11 | 20 | 74.07 |
表 7 A、B、C三组缓解率和控制率卡方检验结果
| A组 | B组 | C组 | P ² | |
| ORR | 18 | 8 | 3 | |
| 非ORR | 37 | 14 | 24 | |
| DCR | 42 | 17 | 20 | |
| 非DCR | 13 | 5 | 7 |
2.2.2按照临床治疗方案观察研究
D组（吉西他滨+Pt）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为14.28%（1/7）、57.14%（4/7）；E组（培美曲塞+Pt）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为15.56%（7/45）、77.78%（35/45）；F组（依托泊苷+Pt）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为44.44%（8/18）、77.78%（14/18）；G组（紫杉醇+Pt）肺癌患者的疾病缓解率和疾病控制率分别为46.43%（13/28）、78.57%（22/28），详见表 8。四组疾病缓解率比较差异有统计学指导意义，如表 9所示。F组和G组的疾病缓解率较高，即铂类与依托泊苷、铂类与紫杉醇联用的疗效较好。
表 8 D、E、F、G组肺癌患者临床疗效比较
| 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | ||
| D | 7 | 3 | 42.86 | 3 | 42.86 | 1 | 14.28 | 0 | 0.00 | 1 | 14.28 | 4 | 57.14 |
| E | 47 | 10 | 21.28 | 30 | 63.83 | 7 | 14.89 | 0 | 0.00 | 7 | 14.89 | 37 | 78.72 |
| F | 18 | 4 | 22.22 | 6 | 33.33 | 7 | 38.89 | 1 | 5.56 | 8 | 44.44 | 14 | 77.78 |
| G | 28 | 6 | 21.43 | 9 | 32.14 | 13 | 46.43 | 0 | 0.00 | 13 | 46.43 | 22 | 78.57 |
表 9 D、E、F、G四组缓解率和控制率卡方检验结果
| D组 | E组 | F组 | G组 | P ² | |
| ORR | 1 | 7 | 8 | 13 | |
| 非ORR | 6 | 40 | 10 | 15 | |
| DCR | 4 | 37 | 14 | 22 | |
| 非DCR | 3 | 10 | 4 | 6 |
2.3不良反应
三组肺癌患者中最常出现的副反应为骨髓抑制，即用药之后可能会在不同程度上发生血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少。其次为胃肠道反应，主要表现为食欲减退、反胃吐逆、腹痛腹胀等。见表 10。值得注意的是，使用卡铂的55例患者中出现两例肝功能损害毒副反应，使用顺铂的27例患者中出现一例肾功能损害毒副反应，例数较少可能是因为样本量较少，结果存在一定偏差，但这在临床用药时不容忽视，出现急性肝毒性时可采用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗，通过水化减少顺铂引起的急性肾功能衰竭，肾功能不全的患者尽量避免使用顺铂[11]。待未来增大样本量再进行大样本、多中心的循证探究。
表 10 104例肺癌患者临床不良反应比较[n（%）]
| 组别 | 例数 | 骨髓抑制 | 肺部感染 | 胃肠道反应 | 发热 |
| A | 55 | 9（16.36） | 3（5.45） | 3（5.45） | 2（3.64） |
| B | 22 | 7（31.82） | 0（0.00） | 0（0.00） | 0（0.00） |
| C | 27 | 7（25.93） | 3（11.11） | 4（14.81） | 2（7.41） |
3 讨论
近年来，肺癌的发病率和死亡率均在癌症中位于前列，一旦处于晚期，化疗成为首选的治疗方式。本研究利用嘉禾电子病历数据库随机选取某三级甲等医院2018年至2021年间应用铂类药物的病历104例进行回顾性分析，观察表1可发现，五六十岁是肺癌的高发年龄段，并以男性居多，这可能与男性大多经常吸烟有关[12]，同时遗传易感因 素、空气污染等均可以促使肺癌的发生、发展，个别可能还与工作性质有关，有研究表明，长期接触砷、铬酸盐、镍以及焦油、煤气人员的肺癌发病率明显更高。铂类药物虽然对肺癌有显著疗效，但在临床应用时应尤为关注其可能伴随的毒副反应。本研究显示卡铂的血液毒性最强，是其主要不良反应，究其原因是铂类是细胞周期非特异性药物，会对骨髓造血干细胞造成一定程度的损伤，临床上主要表现为白细胞、粒细胞、血小板的减少。肿瘤患者的机体免疫力相对较低，白细胞减少会增加病人感染的风险；血小板减少则会增加病人出血的几率。如果病人在化疗期间出现血液系统毒性，应采取预防措施，将骨髓抑制降低至0 级或Ⅰ级后再进行下一步的治疗，必要时可使用粒细胞集落刺激因子、重组人促血小板生长因子预防和治疗，并适当调整下一个治疗周期中使用铂类药物的剂量。使用顺铂应尤为注意其胃肠道不良反应，其会对胃肠道上皮细胞产生一定的刺激作用，以食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘最为常见，通常采用5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗药雷莫司琼联合多巴胺受体拮抗药地塞米松预防呕吐，采用蒙脱石散应对腹泻、便秘等不良反应[13]。本研究表明，以洛铂为代表的第三代铂类药物，其胃肠道毒副作用较前两代有所降低[14]。有研究发现，新一代铂类药物的消化系统不良反应在逐渐降低。尽可能降低铂类药物的毒副反应还需要医药工作者的共同努力，这就要求对于毒副反应，首先医务人员要充分了解病人的一般状况、现病史、既往史和脏器功能，熟练掌握铂类药物的常见毒副作用，其次一方面要提高病患及其家属的不良反应收集意识，加强科普宣传，另一方面医务工作者要做到及时上报，并确保上报信息的真实完整，对收集到的不良反应信息要做到及时、合理地进行分析研究。
本研究发现铂类联合依托泊苷、铂类联合紫杉醇的治疗方案疾病缓解率分别44.44%、46.43%，数据具有显著性差异，这表明与其他治疗方案相比，铂类联合依托泊苷、铂类联合紫杉醇具有明显的临床疗效[15]。铂类是一种细胞周期非特异性药物，能使肿瘤细胞DNA受损，抑制肿瘤细胞的复制和转录，中断细胞周期并介导肿瘤细胞凋亡 [16]。依托泊苷是细胞周期特异性药物，通过形成药物-酶-DNA可逆的稳定性复合物，抑制脱氧核糖核酸修复，其作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制肿瘤细胞的生长增殖[17]。紫杉醇是一种具有抑制微管蛋白活性的药物，其作用于细胞周期的G2期及M期，它在促进微管蛋白聚合的同时抑制其解聚，从而导致纺锤体丧失正常的功能，阻止细胞有丝分裂的进行，进而抑制肿瘤细胞的增殖[18]。依托泊苷、紫杉醇分别与铂类药物联用时发挥协同促进作用，有明显的抗肿瘤活性。本文为回顾性研究，D组病例数有限，铂类与吉西他滨联合方案的疾病缓解率仍需要进一步的研究验证。
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