摘要
阿司匹林属于常用的镇痛、解热、消炎药物，通常由水杨酸和乙酸酐催化合成。阿司匹林有着解热、镇痛、抗感染、防治恶性肿瘤等作用，近年来对阿司匹林药理作用探索逐渐深化，发现阿司匹林具有防治老年痴呆和偏头痛等药理作用。阿司匹林合成所用的催化剂常用的有酸性催化剂，近年来阿司匹林的合成催化方法也有了较大的改进和完善，增加了碱性催化剂和维C催化剂等。本文主要介绍了阿司匹林的各种合成方法和药理作用，以期为相关研究提供借鉴。
关键词：阿司匹林；药理作用；合成工艺；研究进展
1阿司匹林的合成工艺
1.1酸催化合成阿司匹林
1.1.1无机酸催化合成阿司匹林
张武和肖新荣等[1]主要选择三氯稀土作为阿司匹林制备的工业原材料，采用一水合硫酸氢钠作为本实验反应体系内的催化剂，检验制备所得阿司匹林的质量。其根据不同条件所制备的阿司匹林质量进行分析所得最佳制备工艺为：向反应体系内加入水杨酸、乙酸酐的质量分别为20g和40g,适量催化剂，设置反应温度为80℃,反应时间为
30min，最终所得实验的产品收率约为90.5%和86.4%。在阿司匹林反应催化剂条件保持不变的正常情况下,催化剂反复多次的使用,产率基本保持不变。采用上述方式进行制备可以很好地达到了节约资源的综合利用目的。由于三氯稀土中的硫酸是一种常见而易得的lewis酸,对反应中所设计的制备腐蚀度较轻，对环境污染度较小，符合目前的绿色环境化学所要求的标准。其昂贵的成本和价格很大的程度上直接阻碍了其广泛的绿色化学应用和发展前景。
1.1.2 草酸催化合成阿司匹林
草酸是实验制备工艺中常用的二元有机酸，该有机酸具有较强的酸性效应，但与无机酸相比其发挥的酸性效应相对较弱。隆金桥等[2]在阿司匹林的制备过程中选择草酸作为实验的催化剂，在此基础上探讨加强合成阿司匹林质量管理的措施，并在此基础上探究了最佳实验制备的工艺条件。结果显示当实验体系内添加酸酐物质量，草酸
量、反应时间、温度分别设置为1:3、0.5g、50min以及80℃时，制备所得阿司匹林的收率可达到91.5%，且所得产品的纯度良好。采用上述方式制备阿司匹林具有有效节约原材料、减轻对仪器设备的腐蚀效应且操作较为简单方便等优势，应用的范围较为广阔。
1.1.3固体超强酸催化合成阿司匹林
SO4/TiO2等新型固体超强酸最初合成时间是三十年前，随上述强酸的开发，其在实验工艺上的研究以及开发得到了迅速发展，且应用的范围也越来越为广泛，目前上述强酸在
异构化以及酯化反应体系中的应用得到了学者的极大关注，也是目前市场应用中具有良好市场前景的绿色催化剂。陈洪等[3]在阿司匹林的制备过程中选择SO4/Fe2O3作为实验的催化剂，在此基础上探讨合成阿司匹林的收率，实验所得阿司匹林的收率可达到92.5%，对上述实验步骤进行重复，待重复6次后所得阿司匹林的产率仍为83.7%，因此采用SO4/Fe2O3作为实验的催化剂值得进一步进行探究。学者罗志祥等[4]人在制作阿司匹林的过程中使用的催化剂为SO4/ZrO2，在此基础上探讨合成阿司匹林的收率，实验所得阿司匹林的收率可达到86.3%。另有学者采用上述物质作为实验反应的催化剂制备阿司匹林的收率为83.8%，另采用S2O8/MxOy型的固体超强酸作为阿司匹林制备的催化剂，所得制备阿司匹林的产品收率约为82.9%。另在阿司匹林制备过程中采用可采用硫酸铝、活性氧化锡、氟化钾-氧化铝、无机盐类等作为实验的催化剂。
1.2碱催化合成阿司匹林
1.2.1无水醋酸钠催化合成阿司匹林
林沛[5]采用醋酸酐、水杨酸作为实验的原材料，采用无水醋酸钠作为实验的催化剂，在适宜的温度下进行反应实验，当反应时间为1小时制备所得的阿司匹林收率为85%。他在上述基础上采用吡啶代替无水醋酸钠作为阿司匹林制备的实验催化剂，结果显示制备所得阿司匹林的纯度约为90.3%，但采用上述物质作为实验的催化剂制备过程中则会出现难闻的气体，且因吡啶易吸附水分造成共沸物的出现，是一类具有毒性的化学物质，因此极大限制了其在工业试验制备中的应用。
1.2.2苯甲酸钠催化合成阿司匹林
苯甲酸钠也是制备阿司匹林常用的碱性催化剂之一，因此催化剂具有催化效率高、安全性高、且具有绿色环保等优势在工业制备上得到较为广泛的应用。宋小平等[6]通过超声辐射苯甲酸制备阿司匹林并探究阿司匹林制备的最佳工艺。结果显示：向反应体系内加入水杨酸、乙酸酐的质量分别为2.0g、2.8mL,且苯甲酸质量约为水杨酸的9%，设置反应温度为60℃,反应时间为30min，最终所得实验的产品收率约为82.8%。
1.2.3碳酸钾催化合成阿司匹林
吴汉福等[7]在阿司匹林的制备过程中选择碳酸钾作为实验的催化剂，在此基础上探讨合成阿司匹林的收率，实验所得阿司匹林的收率可达到78.8%。唐宝华和张贵龙等[8]均采用碳酸钾作为试验的催化剂，在此基础上予以微波进行阿司匹林辅助合成，实验所得阿司匹林的收率可达到分别为89.1%和90.4%。采用上述方式进行阿司匹林制备速度快、操作简单，对制备所需的仪器设备以及环境要求度均不高，且制备所得到的产物阿司匹林无论从外观还是药物熔点等多方面均符合对阿司匹林制备的要求。
1.2.4碳酸钠催化合成阿司匹林
钟国清等[9]人采用无水碳酸钠作为阿司匹林制备的催化剂，采用微波合成所得阿司匹林制备的产品有效回收率可以达到95.4%。采用上述方式进行阿司匹林制备，反应的速率、产品的收率和原料的纯度均得到有很大程度的改善和提高,对于环境几乎没有造成污染。但同时也存在明显的缺陷，例如：操作参数很难控制、需要高功率的微波辐射、如果反应温度过高就会产生过多油脂和粉状物、分离和提纯的难度较高等等。虽然微波合成的阿司匹林的反应速度比其他合成方法都要快，但目前依然存在很多问题，还需要医学工作者继续研究。另外在微波阿司匹林的制备过程中可以选择草酸钠、固体氢氧化钠等都作为材料制备的催化剂。其可以在催化微波合成过程以及阿司匹林的辐射合成过程中分别都取得了很好效果。
2阿司匹林的药理作用
2.1阿司匹林的传统药理作用
2.1.1解热镇痛
阿司匹林能够让血管在短时间内迅速扩张，从而起到缓解头疼的效果，相比于锐痛，这种药物对钝痛的效果更加。可以缓解轻中度的头疼、牙疼、肌肉疼等等，也能用于缓解感冒发烧的症状。阿司匹林只能缓解症状，无法治疗病根，所以需要和其他药物配合治疗。
2.1.2消炎抗风湿
阿司匹林是治疗风湿热的首选药物，可以迅速缓解炎症，让关节炎的不适感消失，血沉下降，但并不能去除病根，也不可用于治疗心脏疾病或其他并发症。如果患者有心肌炎，必须先使用肾上腺皮质激素，等风湿症状缓解之后，才能使用阿司匹林进行治疗，可以有效减少激素药物停用后的反跳现象。
2.1.3关节炎
除风湿性软骨关节炎外,该品也被广泛应用于预防和治疗风湿性关节炎，能够有效减轻风湿性关节炎的不适症状，为今后的治疗创造有利条件。另外，除了治疗关节炎以外，对于非风湿性关节炎和肌肉疼痛也有一定的治疗效果。
2.1.4防止血栓的形成
阿司匹林广泛地被应用于心脑血管病的保护,这是一种在全球范围内都能轻易获得的药物，而且价格低廉，大部分人都能承受，目前已被世界卫生组织列入健康保护药物清单。缺血性卒中或其他短暂性脑缺血在经过治疗后复发率很高，而阿司匹林可以有效改善这个现象，目前已经被列为心脑血管治疗的二级药物。临床应用小剂量的阿司匹林对患者进行临床干预可有效抑制血小板的聚集效应也可以有效预防血管内血栓的形成。是作为治疗急性血栓以及其他心肌梗塞疾病发生的一种常规治疗药物。阿司匹林也能在临床上通过有效抑制冠状动脉管壁上的脂肪沉积斑块形成而有效预防和广泛用于治疗冠心病。
2.1.5抗氧化作用
阿司匹林有良好的抗氧化效果，研究人员对阿司匹林的分子结构进行观察，希望能研究阿司匹林和羟自由基、超氧阴离子自由基之间的反应，发现阿司匹林能够有效清除自由基。在观察阿司匹林和参与药物发生反应后的抗氧化效果时，发现阿司匹林能够防止细胞内二氧化硅的分解，从而抑制细胞脂质过氧化和DNA断裂的现象，说明阿司匹林无论在细胞生理学范畴还是药理学范畴，都能对细胞起到一定的保护作用。
2.2阿司匹林药理作用的新研究
2.2.1防治糖尿病及其并发症
阿司匹林还能治疗糖尿病和脑梗死，阿司匹林进入人体后，能够防止血小板环氧化酶过度生长，能够控制血栓烷A2的分泌，也就是防止血小板活化，故可达到有效抗血小板的作用。阿司匹林目前能达到有效控制人体血糖的方法主要是通过促进机体内的肝糖元分解以及机体内胰岛素的分泌从而有效抑制机体对血糖的吸收。糖尿病患者因血糖升高所导致的慢性并发症是糖尿病病人的天敌，而有关并发症中最主要的是心血管不良事件的发生，而阿司匹林发挥糖尿病治疗的机制主要通过调节乙酰化血小板的环氧酶从而有效阻止凝血素在机体内的合成。
2.2.2防治老年痴呆
阿司匹林还能用于治疗中老年中枢神经炎症，可以有效预防神经元损伤，能够保护中老年人的脑部神经，抑制中枢神经系统氧化，最大程度上保护脑部的机构与功能。有学者研究发现，如果适量服用阿司匹林，可以使COX-2乙酰化，对COX对DHA转化为NP，能够保护神经系统，可以预防阿兹海默症。
2.2.3预防老年性白内障
相关研究显示老年患者每日口服小剂量的阿司匹林可以有效预防老年白内障的发生，使45%的老年患者避免手术治疗。国外相关研究发现对于类风湿的关节炎患者若长期服用阿司匹林白内障发病率明显降低，探究其可能的药理机制主要与阿司匹林具有降低血糖、抑制丙醛活性等作用有关，药物可通过干预过程从而抑制晶体变形，延缓白内障发生。
2.2.4可以防治中风及心肌梗塞
少量服用阿司匹林可以防止前列腺素的受体合成环加氧酶，保持酶体的活性，减少血小板内的TXA2生成，可以防止血小板聚集及有效抑制血栓形成的重要治疗作用。相关研究显示临床采用阿司匹林对患者进行治疗干预，可以防止心血管疾病而导致的并发症，根据国外的研究成果显示，采用阿司匹林对患者进行干预的有效使用剂量30-1500mg/d。国内相关学者通过研究发现针对国人进行心血管疾病治疗的最佳阿司匹林推荐使用量为40mg/d，可通过有效抑制机体内TAX2的生成有效调节机体内PGI2/TXA2的平衡从而减少因阿司匹林服用所造成的副作用。相关研究显示无论患者年龄、性别、是否合并糖尿病，在考虑患者合并心绞痛、动脉血管旁路扩张手术或心血管形成术或其它有心血管狭窄或闭塞性心脏炎时优先考虑可以使用阿司匹林,然而对于既往未存在心血管疾病史的患者人们通常不推荐阿司匹林使用。
2.2.5防治妊娠高血压综合征
妊娠期高血压疾病临床发病率较高，是一种动态性疾病，病情可呈持续性进展，导致严重不良预后，威胁母婴健康。在临床治疗当中，会辅助补钙药物一起治疗。孕妇在妊娠期会普遍出现缺钙的现象，补充钙质可以扩张血
管，提高血清钙水平，可以平衡血压并且减少尿蛋白。但如果长时间服用补钙药物，会增加高钙血症的发病率，所以如果采用单一补钙的治疗方式并不能改善孕期缺钙症状，需要配合一定量的阿司匹林进行治疗，能够减少血管对活性物质的敏感度，避免血小板过度聚集，有效减少早产几率，预防效果理想。有大量的资料和研究显示,采用阿司匹林进行药物干预可有效改善脑卒中的症状。女性患者如果坚持服用阿司匹林能降低脑卒中的发病率。根据国外的研究结果显示，服用阿司匹林能够控制由于慢性高血压而引起的缺血性脑卒中等症状。妊娠期高血压疾病为妊娠与高血压并存的一组疾病，受诸多因素影响，与免疫力低、饮食、环境、遗传和胎盘缺血等存在紧密联系，以呕吐、气喘、胸闷及头晕眼花为主要临床表现。
2.2.6抗生素所致听力障碍
根据现在最新的医学研究结果表明,阿司匹林可以有效防止人类听力损害的发生，该药物发挥机体调节机理的主要途径主要是与氨基糖苷类药物一起配合使用，当这两种药物进入人体后，氨基糖苷类药物能够和身体内的铁元素结合起来，形成稳定的自由基。这些自由基的性质不够稳定，会对人体内的神经细胞造成损伤，如果毛细胞受到损害，就会对声音失去敏感度，甚至可以使得听力系统永久性的发生损失,导致患者发生听力障碍。而阿司匹林可以阻断因抗生素分解所产生的氧自由基从而预防耳聋的发生。
3防治恶性肿瘤
3.1降低结、直肠癌的危险
根据流行病学的研究，学者们表示口服阿司匹林可以预防直肠癌及腺癌，而且服用时间越长，效果越好，能够有效预防疾病。学者于新蕊[]经过长时间研究后得出，服用阿司匹林能够降低直肠癌的发病率，但对于卵巢癌、膀胱癌、胶质瘤等均没有预防作用吗，从药理上来看，可能可以减少部分癌症的患病风险。学者Drake和他的研究团队[10]针对阿司匹林对卵巢癌的预防效果展开了研究，发现患者如果连续服用阿司匹林，可以把卵巢癌的危险性减低50%。学者Tan和他的研究团队[11]针对阿司匹林对于胰腺癌的治疗作用展开了深入研究，发现长期服用阿司匹林可以有效减少胰腺癌的患病风险。
Frouws等[12]本研究采用了荷兰圣詹姆斯综合医院癌症研究组织及美国PHARMO癌症数据库的相关数据,对阿司匹林的使用与原发性结、直肠癌恶性肿瘤患者总生存率之间的相关性等数据进行了分析,结果可以发现长期使用阿司匹林药物可显著地延长结肠癌患者总生存期。
3.2抗肿瘤作用
阿司匹林可以预防多种恶性肿瘤，长期服用这种药物能够有效降低发病率，抑制体内的癌细胞继续增长，还可以通过促进机体内癌细胞的死亡从而发挥早期预防和有效对抗恶性肿瘤的重要治疗作用。
3.3消化道肿瘤
学者刘小华和他的研究团队[13]认为，服用阿司匹林对于治疗食道癌有一定的效果，因为阿司匹林进入人体后能够促进DR5的表达，抑制癌细胞增长，可以把癌细胞的增长周期控制在G2/M期。学者刘军权等人[14]发现，在临床治疗中如果给患者服用阿司匹林，能够增强γδT细胞杀伤消化道癌细胞和肿瘤中血管癌细胞的能力和作用。
γδT细胞分布于人体的消化系统当中，如果长期服用阿司匹林，就能提升细胞的免疫力，从而提升抗肿瘤的能力。
学者刘升云[15]表示，把阿司匹林和NS－398同时使用，能够减少人体内为癌细胞的增长，可以调整细胞生长收起，从而改善人体的健康水平，达到治疗恶性肿瘤的效果。
3.4宫颈癌
学者金彦斌[16]等人针对阿司匹林对肿瘤的治疗效果展开了研究，发现长期服用阿司匹林可以抑制宫颈癌的细胞增长，学者杨建林[17]和他的研究团队把宫颈癌Caski细胞为试验材料，采用阿司匹林进行干预可有效抑制细胞增殖，结果发现当阿司匹林的浓度在1.0～10.0mmol/L之间时就会存在依赖性，当不同浓度的阿司匹林作用于Cas-ki细胞1天之后，宫颈癌细胞逐渐凋亡，通过这项实验得知，阿司匹林对于宫颈癌具有很好的治疗效果。
3.5肝癌
董兆如[18]采用流式细胞术检测发现阿司匹林与干扰素α联合应用能够抑制肝癌细胞的增长。学者Li[19]等对阿司匹林的药理作用进行了研究，发现服用阿司匹林能够抑制Mcl－1在细胞内的表达，增加蛋白Bcl－2的效应从而介导肝癌细胞死亡。Simon等对两项前瞻性队列的研究成果进行了整合，表明阿司匹林的剂量与肝癌细胞的发生风险之间有直接联系。研究结果显示，阿司匹林可显著降低HCC的发生率。
3.6乳腺癌
学者杨勤[20]经过长时间研究，发现阿司匹林能够降低乳腺癌的转移率，学者张岩[21]等人经过研究发现，阿司匹林对于乳腺癌细胞有较强的抑制作用，而且作用程度与药物浓度呈正比关系。10mmol/L的阿司匹林在3天时间内能够抑制68.88%的癌细胞增长。徐晶[22]等Meta分析结果标明，阿司匹林可以降低乳腺癌的发病率，特别是对于
ER+PR+肿瘤和绝经后女性效果更为显著。对857名参与者进行了不同浓度的阿司匹林药理作用试验，经过一段时间的研究，发现阿司匹林的使用浓度和使用时间与降低癌细胞活性的效果有直接影响，专家团队认为如果使用阿司匹林来治疗乳腺癌，频率和时间为2～7次/周和＞5年。学者吴颖等人开展了体外试验，得知阿司匹林能够有效抑制乳腺癌细胞的增长，长期使用可以是乳腺癌细胞凋亡。
3.7卵巢癌
学者赵雯红[23]通过小鼠试验来老姐阿司匹林的药理作用，连续三周，以每天25毫克的剂量进行喂药，结果显示阿司匹林对于卵巢癌细胞具有很好的抑制作用，长期使用能够使小鼠体内的癌细胞凋亡，从药物原理来看，阿司匹林可以抑制COX-2的活性，从而实现抑制癌细胞增长的效果，与此同时，还需要有其他药物与阿司匹林联合使用，抗癌效果更明显。
3.8胰腺癌
韩际奥[24]等选择胰腺癌细胞为试验材料，采用阿司匹林进行干预可将胰腺癌的周期阻滞于G0/G1期进而有效抑制细胞的生长。另采用阿司匹林进行干预可使细胞内的p21Wafl/cipl和p27Kipl/pic2蛋白表达量明显上调，而上述蛋白为细胞周期的蛋白依赖性激酶抑制剂，可通过有效抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的活性从而将细胞阻滞于G0/G1期。
3.9睾丸生殖细胞瘤
易朵等的相关研究工作人员发现,阿司匹林不仅具有有效抑制诱导成年人恶性睾丸畸胎患者睾丸多囊肿瘤NTera-2细胞异常增殖的重要能力,还能够有效抑制诱导恶性睾丸畸胎患者睾丸多囊肿瘤恶性细胞的异常发生使其凋亡。
3.10预防肿瘤患者血栓形成
患有肿瘤的患者会出现血液功能异常的现象，大部分患者的血液都处于高凝结、高黏的状态，血液流动缓慢，容易发生不同程度的静脉血栓，这种并发症随时会威胁肿瘤患者的生命安全。肿瘤患者如果出现了肿瘤转移，体内的转移性癌细胞会对凝血系统造成严重干扰，血液中会聚集高浓度的纤维蛋白，血小板迅速凝结，长期血瘀就会减低患者血液的流速，血液中由肿瘤细胞携带的转移性细胞会和血小板凝结在一起，长期停留在血管壁内，逐渐减低人体的免疫力，也会加快肿瘤细胞的转移。因此，血液出现高凝结状态就会导致严重的静脉血栓，从而影响了患者的生活质量。学者王武龙[25]经过长期临床试验后证明，肿瘤晚期患者如果连续口服阿司匹林，可以有效改善静脉血生的形成，能有效改善患者的生活质量，延长生存期限，而且具有很高的安全性，不会有其他副作用。
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